Сюжет близок к сюжету оригинала. 2015 год. На планету Земля нападают пришельцы и начинают инопланетное вторжение. Игра ведется от лица командира секретной международной организации XCOM (англ. Extraterrestrial Combat unit — подразделение по борьбе с инопланетянами), которая располагает самыми передовыми технологиями, вооружением и научными разработками человечества. В ней работают лучшие специалисты мира — военные и ученые. Организация XCOM должна вести боевые действия против внеземного врага, угрожающего существованию человеческой цивилизации и обладающего огромным технологическим перевесом

Как и оригинал, XCOM: Enemy Unknown делится на две составляющие — глобальная стратегия (Geoscape из классической UFO) и тактические операции (Battlescape из классической UFO).

Игроку предоставляется центральная база XCOM, с которой осуществляется стратегическое руководство организацией: наблюдение за действиями пришельцев на глобальной карте мира при помощи спутниковой сети, распределение финансирования на развитие научно-технического потенциала, вооружение и размещение перехватчиков для уничтожения летающих тарелок, а также проведение боевых операций против пришельцев силами имеющихся бойцов в наземных стычках. База представляется игроку в виде «муравьиной фермы» — среза грунта, позволяющего смотреть на помещения «сбоку».
В начале игрок должен разместить базу на поверхности Земли. От расположения базы зависит то, какие дополнительные преимущества станут доступны прямо со старта — это может быть дополнительный приток денежных средств, снижение стоимости строительства и содержания лабораторий и мастерских, «альтернативные методы» изучения пленных пришельцев (без затрат времени), половинная цена на покупку, изготовление и поддержку перехватчиков и сопутствующих технологий, или же снижение стоимости улучшений в специальных сооружениях базы. Первый «континентальный» бонус игрок получит, выбрав место для размещения базы, остальные бонусы становятся доступны после полного покрытия спутниками территории на других континентах (коих всего пять, Австралия отнесена к Азии).
На протяжении игры базу можно развивать и достраивать, проводя выемку грунта и размещая новые помещения в образовавшихся пустотах. В отличие от оригинала, доступна только одна полноценная база, на остальных континентах можно разместить лишь самолёты-перехватчики.
Основная задача игры заключается в обеспечении безопасности 16 вошедших в проект ХСОМ стран. Критерий успешности действий организации — уровень паники населения. Если страна на момент ежемесячного отчёта Совету ХСОМ будет иметь «красный» (максимальный) уровень паники, то она с высокой вероятностью покинет проект. Ситуацию усложняют регулярные акции террора, проводимые пришельцами сразу в трёх странах. Послать десантников в таком случае можно только на одну миссию, в двух других странах уровень паники неизбежно повышается. Если проект покинет более восьми стран, игра заканчивается поражением XCOM.

Тактическая составляющая представляет собой пошаговый тактический бой в трехмерном окружении, в котором есть все элементы классического игрового процесса: туман войны, линия видимости врага, реакция бойцов на появляющихся противников, разрушаемое окружение. Боевые действия крайне ограничены и носят локальный, точечный, характер. Все боевые задачи решаются командой из 4—6 бойцов.

Тактический бой заметно отличается от классического UFO: Defence — вместо единиц действий за свой ход бойцы могут выполнить до двух действий — перебежку, выстрел, бросок гранаты, использование аптечки и так далее.
Миссии, выполняемые на сделанных вручную картах (их всего 64), могут включать в себя контртеррористические операции, спасение и сопровождение гражданских лиц, обезвреживание бомбы, зачистку места падения или посадки НЛО, захват базы пришельцев.

У каждого бойца всего три характеристики: меткость, сила воли и очки здоровья.
После первого продвижения в звании солдат получает специализацию. Это может быть штурмовик, снайпер, специалист по тяжелому оружию или солдат поддержки.
Каждый класс имеет ряд уникальных способностей, количество которых увеличивается с повышением звания солдата (от новичка до полковника). С каждым новым повышением можно выбрать одну из двух способностей, что позволяет сформировать желаемый тип оперативника (например, боец поддержки может быть полевым врачом, а может обеспечивать дымовое прикрытие товарищей; штурмовика можно сделать «непробиваемым танком», а можно — специалистом ближнего боя и так далее).
После изучения соответствующей технологии учёными и постройки пси-лаборатории инженерами, специальная проверка может выявить обладателей редких псионических способностей, которые развиваются независимо от класса.